Peter Parker, un étudiant marginal, a été abandonné par ses parents à un tout jeune âge, et a été élevé par son oncle Ben et sa tante May. Comme plusieurs adolescents, Peter tente de comprendre qui il est et comment il est devenu celui qu'il est aujourd'hui. Il apprend également à négocier avec son premier amour, Gwen Stacy. Ensemble, ils luttent contre les difficultés de l'amour, de l'engagement et des secrets. Après avoir découvert une mystérieuse valise ayant appartenu à son père, Peter amorce une quête pour obtenir les raisons de la disparition de ses parents. Elle le mènera directement à Oscorp et au laboratoire du docteur Curt Connors, l'ancien associé de son père. Alors qu'il s'apprête à vivre une confrontation avec l'alter ego de Connors, le Lézard, Peter décidera de se servir de ses pouvoirs et de suivre la voie pour devenir un héros.